As enzimas do sistema Citocromo P450 (CYP450) são responsáveis por 70-80% de todo metabolismo de fase 1 de aproximadamente 40-45% dos medicamentos. Polimorfismos genéticos estão associados à diferença interindividual na atividade metabólica das CYP450 influenciando a farmacocinética, eficácia e efeitos adversos da terapia. A enzima P450 2D6 (CYP2D6) é responsável pelo metabolismo de cerca de 25% dos medicamentos. Os polimorfismos do gene CYP2D6 levam a uma ausência, redução ou aumento da atividade enzimática. Desse modo, quatro fenótipos distintos são identificados: metabolizadores lentos (PMs) que não possuem enzima funcional, intermediários (IMs) que possuem atividade enzimática residual, extensivos (EMs), com atividade enzimática normal e ultra-rápidos (UMs) com elevada atividade enzimática. Doses padrão de medicamentos em PMs podem provocar efeitos adversos enquanto que UMs podem apresentar falha terapêutica. Alguns dos medicamentos utilizados em psiquiatria, como antidepressivos e antipsicóticos são metabolizados pela CYP2D6. O objetivo desse estudo foi verificar o impacto do gene CYP2D6 na resposta terapêutica e nos efeitos colaterais, apresentados por pacientes psiquiátricos que eram tratados com neurolépticos ou antidepressivos (30% estavam tomando pelo menos um substrato da CYP2D6). Foram coletadas informações quanto à dose, resposta terapêutica e efeitos colaterais em 4 semanas de tratamento para 353 pacientes. A genotipagem do CYP2D6 encontrou 8,5% PMs, 37,8% IMs, 50,6% EMs e 3,0% UMs. O grupo constatou que pacientes tratados com medicamentos substratos da CYP2D6 tiveram um maior tempo de internação e atraso na resposta terapêutica quando comparados a pacientes tratados com outros medicamentos. A comparação entre IMs e EMs mostrou que IMs tratados com doses máximas de substratos da CYP2D6 apresentaram mais efeitos colaterais que IMs tratados com doses mínimas; EMs tratados com doses máximas de substratos da CYP2D6 e IMs tratados com outras medicações. Os resultados encontrados pelo grupo, indicam que a genotipagem pode ser útil, não somente para pacientes PMs (devido aos efeitos colaterais) ou para os UMs (falha terapêutica) mas também para IMs e EMs. Enquanto EMs podem tolerar doses máximas de medicamentos, IMs apresentam uma maior tendência a sofrer de efeitos colaterais quando tratados com doses máximas. Assim, concluiu-se que não apenas PMs e UMs são beneficiados com a genotipagem, mas todos os pacientes tratados com medicamentos metabolizados pela CYP2D6. A genotipagem prévia melhora a relação custo-benefício do tratamento, pois, além de prevenir o aparecimento de efeitos colaterais, pode ajudar a reduzir o tempo e o custo do tratamento.
Sinopse preparada por: Carolina Martins do Prado.
Fonte: Laika B, Leucht S, Heres S, Steimer W. Intermediate metabolizer: increased side effects in psychoactive drug therapy. The key to cost-effectiveness of pretreatment CYP2D6 screening? Pharmacogenomics J. 2009 May 19. [Epub ahead of print].
