Responsáveis: Nádia R. Barbosa Raposo
Resumo: A esquizofrenia é um transtorno psíquico, caracterizado, basicamente, pela cisão do pensamento, do afeto, da vontade e do sentimento subjetivo da personalidade que afeta aproximadamente 1% da população mundial. Embora se utilize o termo esquizofrenia no singular, é muito provável que se trate de um conjunto de doenças que não é, ainda, possível distinguir detalhadamente, principalmente porque sua causa (ou causas) não é conhecida. No entanto, fatores hereditários e ambientais parecem contribuir para seu aparecimento. Os indivíduos portadores de esquizofrenia encontram-se freqüentemente afetados por comprometimentos neuropsicológicos da atenção, da concentração e da memória operacional. A primeira geração de fármacos com atividade antipsicótica, tais como a clorpromazina e o haloperidol, proporcionam alívio significante para muitos pacientes esquizofrênicos, melhorando freqüentemente suas alucinações e delírios. No entanto, uma minoria apreciável de pacientes portadores de esquizofrenia não é suficientemente beneficiada pelos antipsicóticos tradicionais, sendo portadores da assim-denominada “esquizofrenia refratária ao tratamento”. Foi também demonstrado que os sintomas negativos são relativamente refratários ao tratamento, mesmo entre os pacientes nos quais ocorreu uma redução dos sintomas positivos; poucos demonstraram capacidade para retorno ao seu nível anterior de capacitação. Os antipsicóticos tradicionais apresentam diversos efeitos colaterais e talvez os mais desconfortáveis sejam os sintomas extrapiramidais, os transtornos relacionados ao movimento, incluindo o parkinsonismo, embotamento, rigidez, acatisia, além de reações distônicas agudas e o ganho de peso. A discinesia tardia é especificamente incapacitante devido ao fato de ela permanecer mesmo após a suspensão da medicação. Do ponto de vista histórico, os efeitos colaterais extrapiramidais dos antipsicóticos superam quaisquer outros. Com o advento dos antipsicóticos de nova geração, os efeitos extrapiramidais estão deixando de ser um problema, mas tornou-se imperativo reavaliar-se o aumento do peso induzido por estes fármacos. Dados emergentes sugerem que os componentes de várias cascatas de transdução de sinal têm sido propostos como alvos potenciais da ação de psicofármacos. O valproato e o lítio, pela inativação da GSK3b, podem atuar como um regulador positivo da via de WNT. A via de sinalização de WNT é essencial no desenvolvimento e nos processos carcinogênicos e mais recentemente foi proposto que esse gene pode ter um papel importante em doenças neuropsíquicas como a esquizofrenia e a doença de Alzheimer. A enzima glicogênio sintase quinase (GSK) está presente em mamíferos sob duas isoformas (GSK3a e GSK3b), sendo esta a principal quinase responsável pela fosforilação da proteína TAU em neurônios. A GSK3b interfere em uma série de processos de sinalização celular e fatores de transcrição que, por sua vez, controlam a expressão de outros genes, regulando funções que vão desde a sobrevivência celular, até processos cognitivos e mecanismos relacionados à regulação do humor e memória. Em concentrações terapêuticas, alguns psicofármacos parecem exercer inibição reversível da atividade da enzima, por dois mecanismos independentes: por inibição direta, não-competitiva, sem supressão de sua capacidade fosforilativa, e por mecanismo indireto, que resulta na fosforilação da GSK3b no resíduo de Serina 9. Portanto, este projeto exploratório visa investigar simultaneamente a atividade da GSK3β total e fosforilada em pacientes portadores de esquizofrenia e os efeitos de antipsicóticos sobre as mesmas.
