Local: Instituto Sírio-Libanês de Ensino e Pesquisa
Rua Cel. Nicolau dos Santos, 69 - São Paulo - SP - Brasil

Supervisão científica: Equipe Check-Up de Memória do Hospital Sírio-Libanês

Público-alvo: Médicos psiquiatras, clínicos gerais, cardiologistas, geriatras e especialidades afins.

Objetivo geral: Atualização terapêutica na prática da psicofarmacologia geriátrica.

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Nessa perspectiva, pesquisadores do Hospital de Addenbrooke, na Inglaterra, apresentaram um novo instrumento de rastreio para perda cognitiva. Trata-se do “Test Your Memory” - TYM (sigla em inglês para “teste sua memória”), cujo objetivo é a detecção da Doença de Alzheimer. Quando comparado ao mini exame do estado mental (MEEM), o TYM mostrou-se mais sensível (93% contra 52%), considerando uma pontuação ≤42 pontos.

O TYM foi idealizado para ser auto-administrável e é realizado em folha própria, na qual o paciente escreve as respostas. O teste é composto por dez itens e avalia diferentes domínios: orientação (10 pontos), capacidade em copiar uma frase (2 pontos), conhecimento semântico (3 pontos), cálculo (4 pontos), fluência verbal com restrição categórica (4 pontos), semelhança (4 pontos), nomeação (5 pontos), habilidades vísuo-espaciais (2 tarefas num total de 7 pontos) e memória (6 pontos). A quantidade de ajudas necessárias para completar o teste também é avaliada (5 pontos), oferecendo a possibilidade de o sujeito atingir o total de 50 pontos. O tempo estimado para sua aplicação é cerca de 5 minutos. Como desvantagem, sua administração deve ser numa folha específica.

Segundo os autores do estudo, escolaridade e gênero teriam efeitos discretos na pontuação TYM. Com resultados tão robustos, vem a pergunta: “será o TYM o sucessor do MEEM”? As perspectivas parecem promissoras.

Sinopse preparada por: Cláudia Maia Memória
Fonte: Brown J, Pengas G, Dawson K, Brown, LA, Clatworthy P. Self administered cognitive screening test (TYM) for detection of Alzheimer’s disease: cross sectional study. BMJ. 2009 Jun; 338:b2030.

Em publicação recente, o grupo de Ravaglia, na Itália, investigou a associação entre a MetS e demência incipiente, DA e demência vascular (DV) em idosos antes e após os 75 anos de idade. O estudo prospectivo envolveu 749 participantes com 65 anos ou mais entre 1999 e 2000. Todos os idosos eram livres de declínio cognitivo nesse período. Entre os anos de 2003 e 2004, foram avaliados para detecção de demência. O diagnóstico de demência foi baseado segundo os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais IV edição e o diagnóstico de MetS respeitou os critérios do National Cholesterol Education Program. Após os anos de observação, o risco para demência geral e seus subtipos não foi associado com MetS ou a qualquer um de seus componentes nos participantes com menos de 75 anos. Nos sujeitos com 75 anos ou mais, a MetS foi associada a um menor risco para DA (risco relativo de 0.33, IC 95%=0.12-0.94), mas não para DV. A obesidade abdominal também foi associada a um risco menor, mas para demência total (risco relativo de 0.53, IC 95%=0.28-0.98). O sautores concluíram que a MetS não foi associada com maior risco de demência e que pessoas com mais de 75 anos, portadoras de MetS, podem apresentar um risco menor para DA.

O estudo surpreende pelos resultados. Todos os componentes contribuintes da MetS são identificados como fatores de risco para demência individualmente. Uma vez que a síndrome apresenta uma associação desses fatores, a contribuição da MetS para o desenvolvimento de demência seria óbvio. O contrário ocorreu no grupo acima de 75 anos e naqueles com obesidade abdominal. Dessa forma, as teorias metabólicas e o desenvolvimento de síndromes demenciais, como a DA, precisam ser melhor elucidadas com novos estudos desenhados para estabelecer relações causais mais robustas.

Sinopse preparada por: Ivan Aprahamian
Fonte: Forti P, et al. Metabolic syndrome and risk of dementia in older adults. J Am Geriatr Soc. 2010 Mar;58(3):487-92.

Alguns estudos, principalmente os de meta-análise, sugerem um discreto aumento na incidência e prevalência da esquizofrenia entre os homens. Alguns autores relatam que pacientes do sexo masculino apresentam com maior frequencia sintomas negativos e déficits cognitivos com evolução mais severa da doença do que as mulheres.  A maioria das mulheres com esquizofrenia apresenta sintomas afetivos, alucinações auditivas, porém apresentam uma melhor função social.

No estudo realizado por Thomas e colaboradores (2010) foram recrutados pacientes da Índia (488 homens e 403 mulheres) e dos EUA (395 homens e 240 mulheres). As Os pacientes foram questionados sobre sua escolaridade, uso de drogas e histórica clínica.

Entre os pacientes dos EUA, o diagnóstico de esquizofrenia foi mais freqüente nos homens (66,6%) do que nas mulheres (50,8%). O uso da maconha (Cannabis sativa) também foi maior entre os homens (73,6%) do que entre as mulheres (58,2%), porém as mulheres relataram maior queixa de cefaléia (34,6%) e problemas hormonais (24,8%) do que os homens (15,3% e 9%, respectivamente). A maioria dos homens (77,8%) não tinha filho e não era casado (79,2%), enquanto a maioria (56,7%) das mulheres eram casadas e tinham um ou mais filhos (47,5%).

Entre os pacientes indianos, o consumo de álcool (27,5%) e drogas (5,9%) foi maior entre os homens do que entre as mulheres (1,3 e 0,5%, respectivamente).

Em países desenvolvidos, o sexo tem sido associado ao diagnóstico, ao status marital e ao número de filhos, sendo que os homens apresentam um número maior de hospitalizações do que as mulheres.

Portanto, segundo os resultados obtidos pelo presente estudo, o sexo continua sendo um fator importante para o diagnóstico e para curso da esquizofrenia, e os achados estão de acordo com os dados já publicados na literatura, reforçando também a idéia de que fatores ambientais e culturais podem influenciar no curso da doença.

Sinopse preparada por: Karisa Cristina Rodrigues Belotto
Fonte: Thomas P, Wood J, Chandra A, Nimgaonkar VL, Deshpande SN. Differences among men and women with schizophrenia: a study of US and Indian samples. Psychiatry Investig. 2010 Mar;7(1):9-16. Epub 2010 Mar 10.

Neste processo, é fundamental acompanhar a alimentação pois, mais do que uma necessidade, alimentar-se é também um ato de socialização, que une pessoas e, satisfaz o prazer de comer. Sensações estas, que não precisam ficar apenas na lembrança do idoso.

O centro da deglutição é uma organização complexa de elementos neurais no cortex e no tronco cerebral do sistema nervoso central e, inlcui regiões específicas do cortex e duas areas primárias do tronco cerebral (Bieger, Conklin, 1997). De acordo com Car (1977) e, Miller & Bowmann (1977), a estimulação da região ântero-lateral em frente ao cortex pré-central elicia a deglutição, que está geralmente associada à mastigação, mesmo se o cortex motor primário estiver destruído, indicando independência no controle da deglutição. O cortex cerebral exerce significante controle sobre a iniciação da deglutição e o nível de atividade neuromuscular durante a mesma. Regiões corticais específicas podem se integrar ao tronco cerebral para ativar e, controlar todas as fases da deglutição. (Car, 1973).

Assim, a deglutição é uma das funções biológicas essenciais e, a organização neurológica é indispensável para o bom funcionamento da mesma (Zemlin, 2000). O processo de deglutição pode ser dividido em 3 fases que são estas: Bucal, Faríngea e Esofágica estas por sua vez estão ritmicamente caracterizadas. (Machado, 2000)

A deglutição pode ser definida pelo ato de engolir. Participam da mesma os músculos da face, língua, mastigatórios, faríngeos, esofágicos e respiratórios. Os distúrbios neurológicos que prejudicam a contração coordenada de qualquer um desses músculos podem causar disfagia e secundariamente, obstrução das vias aéreas, pneumonia por aspiração e desnutrição.

A disfagia é uma alteração na deglutição, ou seja, no ato de engolir alimentos ou saliva. Pode ocorrer em diferentes fases da vida, especialmente em idosos, podendo trazer sérias conseqüências à saúde.

Na disfagia ocorre um desvio do alimento ou da saliva, obstruindo, parcialmente ou completamente as vias respiratórias. Esse desvio pode ser facilitado também pelo envelhecimento natural de estruturas envolvidas na deglutição (lábios, lingual, bochechas, etc.).

Além do envelhecimento das estruturas, o acidente vascular encefálico (derrame), traumatismo craniano, doenças neurológicas como Parkinson, Alzheimer, distrofias musculares e câncer de cabeça e pescoço podem causar a disfagia.

Pode ainda surgir devido a próteses dentárias mal adaptadas, refluxo gastro- esofágico grave e, após longos períodos de entubação.

É necessário o entendimento de que a disfagia além de provocar problemas emocionais e isolamento social, causa problemas sérios como desidratação, desnutrição e pneumonia, além do risco de morte por asfixia.

Há dois tipos de Disfagia, são elas: Disfagia Orofaríngea e Disfagia Neurogênicas.

A disfagia orofaríngea deve ser entendida como um distúrbio de deglutição, podendo ser congênita ou adquirida após comprometimento neurológico, mecânico ou psicogênico.

As disfagias neurogênicas são desordens no processo de deglutição causadas por doença ou trauma neurológico. As disfunções neurogênicas podem afetar a ação muscular responsável pelo transporte do bolo alimentar da cavidade oral para o esôfago. Clinicamente as disfagias orofaríngeas podem manifestar-se por meio de uma série de sintomas, como desordem na mastigação, dificuldade em iniciar a deglutição, regurgitação nasal, controle da saliva diminuído ou tosse e engasgos durante as refeições, desnutrição, desidratação, pneumonia aspirativa ou outros problemas respiratórios. Há também uma diminuição da sensibilidade e do reflexo de tosse, além de comprometimentos cognitivos.

Além disso, a Disfagia é uma característica comum nas doenças degenerativas e, tende a piorar no decurso da doença. Os pacientes devem ser periodicamente avaliados para se detectar se há piora progressiva da deglutição e, se esta pode ser compensada; se há risco de aspiração pulmonar; e se o estado nutricional do paciente se mantém estável, mesmo na vigência de alimentação não –oral.

A Doença de Alzheimer é o tipo mais comum de demência e, embora não ocorra o comprometimento da função sensório-motora, a deterioração cognitiva global contribui para uma dependência alimentar (Volicer, Seltzer, Rheaume, 1989). Sendo assim, nos estágios mais avançados da doença, em que há rsico de aspiração pulmonar ou possibilidade de comprometimento da nutrição e/ou hidratação do paciente, é comum a indicação de vias alternativas de alimentação. (Horner, Alberts, Dawson, Cook, 1994).

Dessa forma, para diminuir as complicacões provocadas pela disfagia, deve-se seguir as seguintes orientações, durante a alimentação:

• Manter a postura ereta e confortável, nunca comer deitado, salvo em caso de orientações específicas;
• Comer sem pressa;
• Manter a prótese dentária bem adaptada;
• Caso necessário ofereça alimentos mais pastosos e líquidos mais grossos, pois o engasgo com alimento líquido é o mais frequente.

Assim, a disfagia vai além de um quadro de distúrbio de deglutição, pois para muitos pacientes a presença deste pode ocasionar severas complicações clínicas e sociais. Na disfagia, o profissional não deve se preocupar em adequar o distúrbio ou apenas eliminar ou minimizar riscos de aspiração, estes devem lembrar que o aspecto nutricional e pulmonar do paciente são fundamentais. Quanto melhor o estado de nutrição do paciente, melhores condições ele terá para manter seu estado clínico geral estável, para se defender de aspirações e conseqüências e até mesmo para realizar as técnicas terapêuticas

O paciente disfágico merece grande atenção quanto à manutenção do estado nutricional, tendo em vista que a ingestão alimentar adequada se torna muito difícil.  Uma das medidas preventivas para se evitar a desnutrição é a adoção da pratica periódica da avaliação nutricional. Esta avaliação envolve exame das condições físicas do individuo. Uma dieta adequada é composta por vários nutrientes necessários a manutenção do organismo e aos processos vitais. Não existe uma dieta ideal, esta varia de acordo com as necessidades do individuo. Esta deficiência é um fenômeno progressivo em pacientes disfágicos, e técnicas diferentes de avaliação detectam estados de adequação ou de deficiência nutricionais.

Quando o individuo não consegue ingerir quantidades suficientes para manutenção do estado nutricional, lançamos mão de algumas alternativas, como a utilização de dietas enriquecidas ou suplementos nutricionais. Quando isto continua insuficiente, ou quando ocorrem riscos de aspirações, o suporte nutricional por vias alternativas se faz necessário. Assim, o acompanhamento nutricional do paciente disfágico deve ser individual, procurando adequar a oferta de nutrientes às condições clínicas, junto com a evolução terapêutica do paciente. (Furkim et AL, 2000).

Sinopse preparada por: Roberta Massariolli Mirandez
Fonte: HORNER J, ALBERTS M, DAWSON D, COOK G. – Swallowing in Alzheimer`s disease. Alzheimer`s Dis Assoc Disord 1994; 8:1-13; ZEMLIN, W.R. Princípios de Anatomia e Fisiologia em Fonoaudiologia. Porto Alegre: Artmed. 4a. Edição, 2000, p. 359; MACHADO, A. Neuroanatomia Funcional.São Paulo. Rio de Janeiro. Belo Horizonte.Atheneu, 2000, p.122; CAR A. – La commande corticale de La deglutition. II Point dímpact bulbaire de La voie corticofuge deglutitrice. J Physiol (Paris) 1973; 66:553-75; CAR A. – Etude macrophysiologique et microphysiologique de La zone deglutitrice Du córtex frontal. J Physiol (Paris) 1977; 73: 945-61; FURKIM, Ana Maria; SILVA, Roberta Gonçalves da. Programas de reabilitação em disfagia neurogênica. 2. ed. São Paulo: Frontis ed., 2000. 51p

O estudo de Boyle e seus colaboradores amplia o trabalho sobre o declínio cognitivo e a síndrome da fragilidade em idosos e sugere que as medidas de fragilidade física podem ajudar a identificar as pessoas susceptíveis a desenvolver disfunção cognitiva e aquelas que são mais propensas a se beneficiar de intervenções para manter a função cognitiva. Nesse estudo, os autores observaram que 305 (40%) dos 761 idosos avaliados desenvolveram CCL no período de 12 anos de acompanhamento. Um maior nível de fragilidade física foi associado a um declínio cognitivo global e em cinco componentes cognitivos específicos (memória episódica, memória semântica, memória de trabalho, velocidade perceptual e habilidade visuoespacial). Foram avaliados quatro componentes de fragilidade física nesses idosos (força de preensão palmar, velocidade da marcha, composição corporal e fadiga). Desses componentes, a força de preensão palmar e a velocidade da marcha foram mais fortemente associadas ao CCL. O que está de acordo com estudos publicados nos últimos anos, que sugerem que as mudanças na marcha e na força de preensão palmar podem preceder o diagnóstico do declínio cognitivo. A deficiência cortical do controle da marcha e certos déficits motores são um dos primeiros achados clínicos precoces da Doença de Alzheimer e outras demências. Nesse sentido, a avaliação das alterações na marcha pode ser útil na prevenção de quedas, na avaliação do declínio funcional, na detecção precoce em declínios cognitivos em estágio inicial e na síndrome da fragilidade no idoso.

A constatação de que a fragilidade física está associada ao declínio cognitivo tem importantes implicações na saúde pública. Políticas públicas e pesquisas sobre o envelhecimento são cada vez mais centradas no desenvolvimento de estratégias para manter a saúde cognitiva e funcional em idosos objetivando um envelhecimento independente, autônomo e com qualidade.

Sinopse preparada por: Sheila de Melo Borges
Fonte:  Boyle PA, Buchman AS, Wilson RS, Leurgans SE, Bennett DA. Physical frailty is associated with incident mild cognitive impairment in community-based older persons. J Am Geriatr Soc; 58:248–255, 2010.

Artigos complementares:

• Aggarwal NT, Wilson RS, Beck TL, Bienas DA, Bennett. Motor Dysfunction in mild cognitive impairmet and the risk of incident Alzheimer disease. Arch Neurol, 63; 1763-9, 2006.
• Beauchet O, Allali, G, Berrut G, Hommet C, Dubost V, Assal F.  Gait analysis in dementia subjects: Interests and perspectives. Neuropsych Dis and Treat; 4(1):155-160, 2008.
• Buchman AS, Wilson RS, Boyle PA, et al. Grip strength and the risk of incident Alzheimer’s disease. Neuroepidemiology;29:66–73, 2007.
• Buchman AS, Schneider JA, Leurgans S, Bennett DA. Physical frailty in older persons is associated with Alzheimer disease pathology. Neurology;71(7):499-504, 2008.
• Fried L, Ferrucci L, Darer J, Williamson J, Anderso G. Untangling the concepts of disability, frailty and comorbidity: implications for improved targeting and care. J Geriatr Biol Sc Med Sc; 59(3):255-263, 2004.
• Gillain S, Warzee E, Lekeu F, Wojasik V, Maquet D, Croisier Jl, Salmon E, Petermans J. The value of instrumental gait analysis in elderly helthy, MCI or Alzheimer´s Disease subjects and a comparison with other clinical tests used in sigle and dual-task conditions. Annals of Physical and Rehabilitation Medice; 32:1-22, 2009.
• Marquis S, Moore MM, Howieson DB, Sexton G, Payami H, Kaye JAD, CamiciolI R.. Independent Predictors of Cognitive Decline in Healthy Elderly Persons. Arch Neurol; 59: 601-606, 2002.
• Verghese J, Wang C, Lipton RB, Holtzer R, Wue Xiaonan. Qualitative gait  dysfunction and risk cognitive decline and dementia. J Nurol Neurosurg Psychiatry; 78:929-35, 2007.
• Wait LM, Grayson DA, Piguet H, Creasy HP, Bennet GA. Gait Slowing as a predictor of incident dementia: 6 years longitudinal data from the Sydney older person study. J Neurol Sci; 229: 89-93, 2005.
• Wang L, Larson EB, Bowen JD, et al. Performance-based physical function and future dementia in older people. Arch Intern Med;166:1115–1120, 2006.

Para isto, foram avaliados, no período de 1995 a 2005, pacientes diagnosticados com TAB, com idade acima de 40 anos e  que apresentaram quadro demencial subsequente. Um total de 4.856 pacientes foram avaliados. Deste montante,  2.449 (50,4%) pacientes foram expostos ao Lítio, 1.781 (37,6%) a anticonvulsivantes, 4.280 (88,1%) a antidepressivos e 3.901 (80,3%) a antipsicóticos.

Destes, 216 pessoas receberam o diagnóstico de demência durante o acompanhamento (103,6/10.000 pessoas por ano). Para pacientes que fizeram uso de Lítio, o índice de demência diminuiu e se igualou ao da população geral. Já para os pacientes que se tratavam com anticonvulsivantes, houve um aumento da taxa de demência. Pacientes com uso de antidepressivos e antipsicóticos não tiveram alterações nas taxas de demências.

A prevalência de demência nos pacientes com TAB neste estudo foi de 71,4/10.000 pessoas por ano, algo bem diferente da prevalência dos pacientes que usaram Lítio (62,5/10.000 pessoas por ano).

Apesar dos resultados, os anticonvulsivantes foram associados a neuroproteção pela inibição  da GSK-3 (glicogénio sintase quinase-3) assim como o Lítio. Resultados demonstraram que o Lítio aumentou a substância cinzenta e os níveis de N-acetil aspartato apenas depois de 4 semanas de tratamento.

Desta forma, conclui-se que o tratamento contínuo com Lítio diminui os índices de demência em pacientes com TAB, diferentemente dos pacientes tratados com anticonvulsivantes, antidepresivos e antipsicóticos.

Sinopse preparada por: Sivan Mauer
Fonte: Kessing LV et at. Does Lithium Protect Against Dementia? Bipolar Disorder 2010 : 12: 87-94.

Participantes: Breno Diniz, Márcia Radanovic, Franklin Santos, Leda Talib

Apoio financeiro: CNPq, Alzheimer’s Association (Chicago, EUA)

Resumo: Estudo clínico randomizado controlado duplo-cego sobre os efeitos clínicos e biológicos do lítio na modificação da patogenia da doença de Alzheimer. Considerando os benefícios hipotéticos do lítio sobre a patogenia da DA, amplamente demonstrados em modelos experimentais e corroborados por nossos achados clínicos em pacientes com transtorno bipolar, estudaremos o potencial do lítio na prevenção de demência em uma coorte de indivíduos idosos portadores de comprometimento cognitivo leve (CCL). Oitenta pacientes portadores de CCL serão randomizados para receber tratamento medicamentoso com carbonato de lítio (em doses suficientes para perfazerem litemias de 0,25mEq/L a 0,5mEq/L) ou placebo. O estudo será realizado em 24 meses, com extensão até 48 meses, sendo feita uma avaliação clínica e laboratorial inicial, re-avaliações clínicas trimestrais para o rastreio de eventos adversos e semestrais para a determinação do estado cognitivo. Variáveis e desfechos: (1) redução ou retardo na conversão do TCL para a DA; (2) redução da incidência de demência em indivíduos idosos portadores de transtorno bipolar, cognitivamente preservados no início do seguimento; (3) modificação de parâmetros laboratoriais associados à patogenia da DA, sinalizando para uma evolução mais branda dos processos neurodegenerativos, tais como: aumento da atividade da PLA2 plaquetária, aumento dos títulos de Ab42, redução dos títulos de TAU total e de fosfo-TAU no LCR, melhora ou estabilização de parâmetros neurofisiológicos).

Aluno participante: Vanessa de Jesus R. de Paula

Apoio financeiro: CAPES

Resumo: Em concentrações terapêuticas, o lítio inibe a atividade das enzimas GSK3b e cPLA2 em neurônios, sem modificar a atividade da sPLA2 e da iPLA2; a inibição da GSK3b pelo lítio pode reduzir o estado de fosforilação da proteína Tau, enquanto a inibição da cPLA2 pode levar a um efeito oposto, pela hiperfosforilação de epitopos independentes de GSK3b. Essas ações são antagônicas no que diz respeito à preservação do citoesqueleto neuronal e, portanto, ao potencial neuroprotetor do lítio na DA. Portanto, a determinação simultânea dos efeitos do lítio sobre o estado de fosforilação da proteína Tau, monitorando-se os mediadores dessas duas cascatas de sinalização intracelular (GSK3b e PLA2), indicará o efeito biológico predominante, contribuindo assim para o esclarecimento do potencial do lítio na terapêutica modificadora da DA.Os objetivos deste projeto são: aaliar, em culturas primárias de neurônios hipocampais, os efeitos do lítio sobre a expressão e a atividade das enzimas fosfolipase A2 e glicogênio sintase quinase 3b; ivestigar as vias de sinalização envolvidas na modulação do estado de fosforilação da proteína Tau a partir da inibição da PLA2 em culturas primárias de neurônios. Pretendemos adicionalmente aaliar, nesse modelo biológico, a atividade de diferentes cinases (PKC, PKA,  CaMK-II e GSK3b) a partir da inibição da PLA2 pelo lítio e pelo MAFP, um inibidor dual da PLA2, bem como avaliar, simultaneamente, a expressão de fatores neurotróficos (BDNF) e inflamatórios (IL-1 e IL-6) mediante o tratamento de neurônios primários com lítio.

Participantes: Elida Ojopi, Evelin Schaeffer, Leda Talib, Márcia Radanovic, Nádia Raposo, Paula Nunes

Colaboradores: Geraldo Busatto Filho, Carlos Buchpiguel, Cláudia Leite, Maria Otaduy, Antônio L. Teixeira, Jerson Laks, Paulo H. Bertolucci, Ivan Okamoto, Osvaldo Takayanagui, Vitor Tumas, Silvio Zanata, Daniel Martins de Souza

Apoio financeiro: submetido à Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)

Resumo: Por meio de dois projetos temáticos apoiados pela FAPESP desde 1997, nosso laboratório desenvolve pesquisa translacional aplicada à análise de anormalidades do metabolismo de fosfolípides de membrana, sua influência na homeostase cerebral e suas implicações em doenças neuropsiquiátricas.  O presente projeto tem três objetivos maiores: 1. investigaremos diferentes mecanismos biológicos que têm o potencial de contribuir para um melhor esclarecimento da fisiopatologia da doença de Alzheimer (DA); 2. Estudaremos as interações destes mecanismos biológicos com correlatos clínicos para permitir uma detecção precoce do risco de demência; 3. Em pacientes com elevado risco testaremos o efeito de estratégias farmacológicas e não-farmacologicas para retardar ou mesmo prevenir a conversão para a demência. Este Projeto Temático é dividido em dois módulos. No módulo 1 (Estudos Clínicos, Laboratoriais e de Neuroimagem), determinaremos, de forma integrada, os marcadores biológicos que influenciam o risco, o curso clínico e a resposta terapêutica; avaliaremos novos polimorfismos genéticos e potenciais biomarcadores em líquor e sangue periférico, validando-os contra parâmetros clínicos e de imagem cerebral estrutural e funcional (MRS e PET). Almejamos com isto melhorar a acuracia do diagnóstico precoce da DA para, a seguir, investigar a eficácia de intervenções farmacológicas e não-farmacológicas sobre a atenuação das perdas cognitivas, visando à prevenção da demência.  Nestes estudos clínicos, a exploração dos efeitos do lítio, ocupará uma posição de destaque, dando continuidade às evidencias de nosso e de outros laboratórios mostrando um efeito protetor do lítio na DA. No módulo 2 (Neuroquímica e Biologia Molecular), utilizaremos modelos experimentais in vitro (culturas primárias de neurônios) e in vivo (camundongos transgênicos que acumulam peptídeo beta-amilóide, Ab) para estudar os mecanismos moleculares que inter-relacionam diferentes processos patogênicos. Avaliaremos a toxicidade do Ab e seu impacto sobre a neurogênese, a atividade enzimática e a expressão gênica. Em modelos pré-clínicos, investigaremos a possibilidade de retardar ou mesmo prevenir estes processos pelo tratamento com lítio, dadas suas propriedades neurotróficas e neuroprotetoras, integrando assim as vertentes experimentais e clínicas deste Projeto.

Subprojetos:
Módulo 1: Estudos clínicos, laboratoriais e de neuroimagem: marcadores de risco, prognóstico e resposta terapêutica nos transtornos cognitivos em idosos

• Biomarcadores no líquido cefalorraquideano: contribuição para o diagnóstico precoce da doença de Alzheimer;
• Biomarcadores em sangue periférico: contribuição para o diagnóstico precoce da DA e para o prognóstico dos transtornos cognitivos e do humor em idosos;
• Cascatas neurotróficas, citocinas inflamatórias e quimiocinas nos transtornos cognitivos e do humor em idosos: correlação com parâmetros biológicos e neuropsicológicos;
• Biomarcadores humorais em idosos cognitivamente preservados: correlações clínicas e resposta ao treino cognitivo;
• Modificação de parâmetros biológicos em resposta ao tratamento com lítio no contínuo CCL-DA e nos transtornos do humor em idosos;
• Espectroscopia de lítio nos transtornos cognitivos e do humor em idosos: correlação entre as concentrações cerebrais e os níveis séricos;
• Avaliação do metabolismo cerebral por FDG-PET em resposta à litioterapia em idosos;
• Avaliação de polimorfismos de DNA em genes de suscetibilidade à doença de Alzheimer;
• Expressão gênica diferencial e proteômica na doença de Alzheimer: busca de biomarcadores periféricos.

Módulo 2: Neuroquímica e biologia molecular : modelos experimentais in vitro e in vivo aplicados à fisiopatologia da doença de Alzheimer

• Efeitos do lítio sobre morte, proliferação e diferenciação celular em um modelo de camundongo transgênico para doença de Alzheimer
• Lítio e neuroproteção: efeitos biológicos e comportamentais do tratamento crônico por via oral em camundongos wild-type e transgênicos 5XFAD APP/PS1
• Lítio, PLA2 e GSK3b: avaliação simultânea da expressão e atividade enzimática; correlações com fatores humorais e fosforilação da Tau
• Análise proteômica de APP e GSK em plaquetas